《天然》眷注“神经再生”研讨真实性，中美顶级封建家发文“坚持”
·布莱克肖团队指出，付向东团队的研讨结论约莫是在一些神经元表达流出的小鼠上取得的，这些小鼠在实行开头前应被剔除，付向东团队在实行中缺乏必要的变量控制。
付向东。图片泉源：脑封建天下
克制Ptbp1卵白可以使大脑中的星形胶质细胞转化为神经元吗？这是胶质细胞——神经元转分化范畴中一个悬而未决的争议。克日，这一范畴再起波涛。
当地时间6月7日，《天然》（Nature）杂志在“Matters Arising”栏目刊登了出名神经封建家美国约翰·霍普金斯医学院（John Hopkins University School of Medicine）赛斯·布莱克肖（Seth Blackshaw）传授团队与西湖大学讲席传授付向东团队的“争论”。
布莱克肖团队以为，Ptbp1敲除不会诱导星形胶质细胞到神经元的转化，付向东团队则以为敲低Ptbp1可以诱导星形胶质细胞到神经元的转化。
打破
“争论”劈头于事先还在美国加州大学圣地亚哥分校的付向东团队2020年6月公布于《天然》的一篇封面论文。在该文章中，付向东团队报告了一项奋发民意的发觉：在星形胶质细胞中敲低Ptbp1可以在帕金森小鼠模子中诱导产生新的多巴胺功效性神经元，重修受损的神经环路，并好效医治帕金森综合征干系的活动停滞。
付向东团队2020年公布于《天然》的论文截图。
这项研讨被以为是神经退行性疾病医治的新打破，对帕金森综合征及其他神经退行性疾病提供了极具出息的医治战略。在这项研讨之前，2020年4月，中国封建院神经封建研讨所杨辉团队在《细胞》（Cell）发文，报道了运用CRISPR-CasRx体系在小鼠中敲低Ptbp1，完成了高效且特异地将纹状体中星形胶质细胞转分化成为多巴胺神经元用以改良小鼠中帕金森疾病的症状。
杨辉团队2020年4月公布于《细胞》杂志的论文截图。
两项研讨互相背书，提示Ptbp1的紧张作用。在付向东团队2020年的论文公布时，《天然》的审稿人之一、瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）帕金森疾病范畴专家Ernest Arenas传授专门撰写了批评文章，对这两项研讨的后果作出高度评价，尤其是在临床转化上的严重意义。不外，付向东和杨辉后陷开学术剽窃风云。
稀有的神经退行性疾病如帕金森综合征、脑萎缩、阿尔茨海默病等，致病的本源都是干系神经元的“消失”。假如能使神经元再生，神经退行性疾病大概就迎来了“解药”。因此，封建家们不休在实验经过种种办法来修复神经元。这一议题还被以为是诺奖级别的研讨课题。
胶质细胞广泛分布于神经体系，是最接近神经元的细胞，大大多神经元再生研讨都围绕胶质细胞向神经元的转化掀开。在以往的研讨中，这种转酿告捷率较低，直到付向东团队研讨的显现。
付向东团队发觉了一种只需一步转分化即可产生功效性神经元的战略。经过在体外用慢病毒敲低Ptbp1，周围后发觉一半以上的星形胶质细胞体现入迷经元的外形学特性；更为紧张的是，在实行生物体内，这种效应可以经过反义寡核苷酸（ASO）较为简便地完成。
据《中国封建报》报道，付向东团队的文章公布后，举世最少有10个神经封建研讨组立刻动手反复实行，但约莫仅有三分之一的团队取得了相反的后果，其他团队或以为重生的神经元并非来自成熟的星形胶质细胞，或以为功效性神经元不成再生。
质疑
惊动事后，质疑声渐渐显现。
美国得克萨斯大学东北医学中央（University of Texas, Southwestern Medical Center at Dallas）的张春立传授就曾提出质疑，经过严厉的谱系追踪，张春立团队发觉小鼠大脑中显现的重生神经元不是由星形胶质细胞转分化而构成的，而约莫是由于病毒载体流出影响的内源性神经元。当地时间2021年9月27日，干系论文公布于《细胞》杂志上。
张春立团队2021年公布于《细胞》杂志的论文截图。
当地时间2021年10月5日，布莱克肖团队在预印本网站BioRxiv上公布文章提出质疑，他们经过谱系追踪、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及电生理实行发觉，在视网膜穆勒胶质细胞（retinal M?ller glia）或大脑星形胶质细胞（Astrocytes）中特异性地敲除Ptbp1并不克不及好效诱导胶质细胞转分化为神经元。
当地时间2022年6月14日，布莱克肖团队将前述研讨中关于视网膜穆勒胶质细胞的转分化研讨后果正式公布于《细胞-报告》（Cell Reports）上，关于大脑星形胶质细胞的局部则于当地时间2023年6月7日正式公布于《天然》杂志。
在布莱克肖团队6月7日的《天然》文章中，他们指出，付向东团队的研讨结论约莫是在一些神经元表达流出的小鼠上取得的，这些小鼠在实行开头前应被剔除，因此他们以为，付向东团队在实行中缺乏必要的变量控制。
经过谱系追踪体系和scRNA-seq，布莱克肖团队分析了携带Ptpb1杂合或纯合渐变体的星形胶质细胞，发觉无论神经元对否损伤，敲除Ptbp1都不会诱导星形胶质细胞向神经元转换。并且，敲除Ptbp1不会改动胶质细胞的生理特性。
布莱克肖团队又对小鼠皮质、纹状体、黑质的野生型、杂合子和纯合子Ptbp1缺失星形胶质细胞举行单细胞RNA测序，未能察看到神经元特异性基因表达的改动。他们以为，这突出了使用谱系追踪、基因表达谱分析等办法在研讨细胞典范转换中的紧张性。
值得一提的是，2023年2月，杨辉团队也在《天然-基因医治》（Nature Gene Therapy）上发文，指出使用Cas13x敲低Ptbp1后无法在体内诱导胶质细胞向神经元的转化，否定了其团队2020年公布于《细胞》的研讨后果，并以为之前的后果是由载体流出招致。
杨辉团队2023年2月公布于《天然-基因医治》的论文截图。
回应
当地时间2023年6月7日，在与布莱克肖团队的质疑文章同期的《天然》杂志中，付向东团队举行了回应。
付向东团队2023年6月7日公布于《天然》的回应文章。
在分析了布莱克肖团队的scRNA-seq数据后，付向东团队得出了相反的结论。付向东团队以为，布莱克肖团队所报告的Ptbp1敲除诱导的表型与其报告的Ptbp1敲低诱导的表型不同。Ptbp1敲除与敲低的不同反响相似于另一种主要的负神经产生调治因子Rest，Rest敲低促进神经产生，而Rest敲除招致神经干细胞和成熟神经元殒命。由于遗传补偿，与基因敲除比拟，越来越多的基因在敲低后体现出不同的表型。
从机制上讲，已知Ptbp1下调可在大大多细胞典范中诱导其新的地区旁系Ptbp2，Ptbp1和Ptbp2同时缺失则会招致细胞殒命。告捷的星形胶质细胞到神经元的转化必要在Ptbp1敲低的细胞中低落Ptbp2表达，就像在大脑发育历程中察看到的那样。这种Ptbp2的动态调停可以表明敲除与敲低诱导的不同表型：在Ptpb1敲低细胞中，Ptbp2约莫仍旧可以进举动态调控；但是，在Ptbp1敲除细胞中，诱导的Ptbp2约莫被动维持在高水平，以确保细胞的活力，从而避免神经元重编程历程中所需的一连下调。
付向东团队以为，星形胶质细胞到神经元的转化约莫是由于现有神经元流出招致的约莫性仍待验证，但现在的scRNA-seq和免疫染色数据标明，与成熟星形胶质细胞比拟，星形胶质细胞亚类或星形胶质细胞样具有更高的分化才能，能重新构建神经元谱系，这是将来的研讨要处理的成绩。
Matters Arising是《天然》为促进学术争鸣而设置的栏目。2020年8月，《天然-可持续性》（Nature Sustainability）曾公布社论先容这一栏目，该文章表现，建立性的批评对学术争辩的推进至关紧张，偕行评审的文章是学术研讨体系的支柱之一，一篇文章的偕行评审并不止于期刊出书。学术争辩终极会引发新的研讨。
克制Ptbp1卵白对否可以使大脑中的星形胶质细胞转化为神经元，还必要更多的实行数据来证实。学术争议无可厚非，正如付向东向《中国封建报》所述，大轻重小的争论推进封建不休向前，“不克不及有质疑就不做了，我在不休地争论中取得了很多新的看法。实事求是，对了就不屈不挠，固然错了就勇于供认。”
据西湖大学官网信息，付向东1982年毕业于武汉大学，并获抱病毒学学士学位，1983年经过中美生物化学团结招生（CUSBEA）方案留学美国凯斯西储大学，并于1988年取得生物化学博士学位，1988年至1992年在哈佛大学生化与分子生物系完成博士后练习。付向东1992年到场加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系，历任助理传授（1992-1998）、副传授（1998-2002）、正传授（2002-2018）和出色传授（2018-2022）。2023年1月，付向东从美国加州大学圣地亚哥分校去职，全职返国，加盟西湖大学。
